I risultati positivi dello studio di fase 3 HERCULES hanno dimostrato che tolebrutinib, inibitore orale della tirosin-chinasi di Bruton (BTK) capace di penetrare all’interno del sistema nervoso centrale sviluppato da Sanofi, ha raggiunto l’endpoint primario di miglioramento rispetto al placebo nel ritardare il tempo alla progressione confermata della disabilità (CDP) nelle persone con sclerosi multipla secondaria progressiva non recidivante. Nello studio HERCULES, la SM non recidivante è stata definita al basale come avente una diagnosi di SM-SP con un punteggio EDSS (Expanded Disability Status Scale) compreso tra 3,0 e 6,5, con nessuna ricaduta clinica nei 24 mesi precedenti e prove documentate di accumulo di disabilità nei 12 mesi precedenti. L’analisi preliminare della sicurezza epatica è risultata coerente con i precedenti studi su tolebrutinib.
I risultati degli studi di fase 3 GEMINI 1 e 2 che hanno valutato tolebrutinib nelle persone con forme recidivanti di sclerosi multipla non hanno raggiunto l’endpoint primario di riduzione del tasso annualizzato di ricadute (ARR), rispetto a teriflunomide. Tuttavia, l’analisi dell’endpoint secondario, rappresentato dai dati della disabilità confermata (CDW) a 6 mesi, ha dimostrato un notevole ritardo nel tempo di insorgenza, che supporta i dati CDP osservati in HERCULES.
“Tolebrutinib costituisce una svolta senza precedenti come potenziale opzione terapeutica first-in-disease con benefici clinicamente significativi nell’accumulo di disabilità. Affrontare il problema dell’accumulo di disabilità, che si pensa sia guidato da una neuroinfiammazione persistente, rimane oggi il più grande bisogno medico insoddisfatto nelle persone con SM secondaria progressiva non recidivante.”, commenta Houman Ashrafian, Head of Research & Development, Sanofi
Lo studio di fase 3 PERSEUS nella SM primariamente progressiva, che valuta il tempo di insorgenza della CDP, è attualmente in corso e i risultati dello studio sono previsti per il 2025.
I risultati degli studi HERCULES e GEMINI 1 e 2 saranno presentati al prossimo congresso dell’European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) che si terrà a Copenhagen, in Danimarca, il 20 settembre 2024. Tolebrutinib è attualmente in fase di sperimentazione clinica e la sua sicurezza ed efficacia non sono ancora state valutate da alcuna autorità regolatoria.
La sclerosi multipla è una malattia neurodegenerativa cronica, immuno-mediata, che comporta l’accumulo di disabilità irreversibile nel tempo. Le disabilità fisiche e cognitive si traducono in un graduale deterioramento dello stato di salute e in una minore qualità di vita, con un impatto sull’aspettativa di vita dei pazienti.
L’accumulo di disabilità rimane un’esigenza medica significativa non soddisfatta nella SM. Ad oggi, il bersaglio principale delle terapie attuali sono le cellule B e T periferiche, mentre l’immunità innata, che si ritiene sia alla base dell’accumulo di disabilità, rimane in gran parte non affrontata dalle terapie attuali. I farmaci attualmente approvati o in fase di sperimentazione per la SM mirano principalmente al sistema immunitario adattativo e/o non agiscono direttamente sul sistema nervoso centrale (SNC) per ottenere benefici clinici.
La SMR si riferisce a persone con SM che sperimentano nuovi sintomi o episodi di peggioramento (noti come ricadute) seguiti da periodi di parziale o completa guarigione. La nrSP si riferisce a persone con SM che hanno smesso di sperimentare ricadute confermate, ma che continuano ad accumulare disabilità, che si manifesta ad esempio con sintomi quali affaticamento, disturbi cognitivi, disturbi dell’equilibrio e dell’andatura, perdita della funzione intestinale e/o vescicale e disfunzioni sessuali.
Il meccanismo d’azione di tolebrutinib modula sia i linfociti B che la microglia attivate nel sistema nervoso centrale, e si ritiene che possa colpire i meccanismi alla base dell’accumulo di disabilità nella SM, legati alla neuroinfiammazione persistente nel cervello e nel midollo spinale.
